Krankheitsbild

Next- Generation Sequencing

Die molekularen Diagnosestrategien sollten sich auf die NGS-Technologie (Next- Generation Sequencing) stützen, welche die Möglichkeit einer gleichzeitigen Sequenzierung mehrerer Gene bietet. Die Sequenzierung eines Gen-Panels ist zu zeit- und kostenaufwändig. Wird keine pathogene Variante (Mutation) (oder im Fall einer autosomal-rezessiven Erkrankung nur eine pathogene Variante) nachgewiesen, sollten ggf. geeignete Zusatzuntersuchungen zum Nachweis von Kopienzahlvarianten (CNV) (größere Deletionen/Duplikationen) ergänzt werden.

Für Patienten, die die klinischen Kriterien für das Vorliegen eines bestimmten EDS-Subtyps erfüllen, die jedoch keinen Zugang zu einer molekulargenetischen Bestätigung haben, oder bei denen eine Variante unklarer Signifikanz (VUS) in einem der für einen EDS-Subtyp verantwortlichen Genen nachgewiesen wurde, kann eine „vorläufige klinische Diagnose“ des EDS-Subtyps gestellt werden. Diese Patienten sollten sich regelmäßigen klinischen Kontrolluntersuchungen unterziehen und es sollten ggf. alternative Diagnosen und umfassendere molekulare Untersuchungen in Erwägung gezogen werden.

Bitte beachten Sie, dass jede von EDS betroffene Person die Erkrankung anders wahrnimmt und sie deshalb nicht zwangsläufig mit der Krankheitserfahrung anderer Patienten übereinstimmt.

Die Diagnosekriterien dienen ausschließlich der Unterscheidung des EDS von anderen Bindegewebsstörungen und zahlreiche weitere mögliche Symptome können in den verschiedenen EDS Subtypen auftreten.

Aktuell werden dreizehn Subtypen des EDS klassifiziert.

Auf jeden EDS-Subtyp treffen eine Reihe typischer klinischer Kriterien zu, welche die Diagnosestellung erleichtern. Die jeweiligen klinischen Symptome des Patienten werden in Haupt- und Nebenkriterien eingeordnet, um den Subtyp festzustellen, mit dem es die größte Übereinstimmung gibt. Die Symptome der verschiedenen EDS-Subtypen und anderer Bindegewebsstörungen, einschließlich des Hypermobility Spectrum Disorders (HSD), überschneiden sich erheblich; außerdem besteht eine deutliche Variabilität bezgl. der Art und Ausprägung der klinischen Symptome innerhalb der Subtypen. Eine sichere Diagnosestellung ist somit - außer bei Vorliegen eines hypermobilen EDS (hEDS) – häufig nur im Rahmen einer genetischen Untersuchung möglich.

Krankheitsbild

HINTERGRÜNDE UND SYMPTOME

Die klinischen Erscheinungsformen der Ehlers-Danlos Syndrome hängen vorrangig mit den Gelenken und der Haut zusammen, dazu können die folgenden Symptome zählen:

Gelenke

Hypermobilität der Gelenke, bewegliche/instabile Gelenke, sodass es häufig zu Subluxationen und Luxationen kommt, Gelenkschmerzen, überstreckbare Gelenke (Gelenke, die über den normalen Bereich des Gelenks hinausbewegt werden können), frühzeitiges Eintreten einer Osteoarthritis.

Haut

Weiche seidige Haut, variabel überdehnbare Haut, leicht verletzbare Haut, sodass es leicht zu Hauteinrissen und Blutergüssen kommt (diese können schwerwiegend sein), gestörte Narbenbildung, langsame und schlechte Wundheilung, Entstehen von molluskoiden Pseudotumoren (fleischige Auswüchse in Zusammenhang mit Narben oder Druckpunkten).

Sonstige/Seltenere Symptome

Frühes Eintreten von chronischen muskuloskelettalen Schmerzen und einer Muskelschwäche im Bewegungsapparat (für gewöhnlich assoziiert mit dem Hypermobilitäts-Typ), Arterielle/intestinale/Gebärmutter Fragilität oder Ruptur (für gewöhnlich assoziiert mit dem vaskulären Typ), angeborene Wirbelsäulenverkrümmung (Skoliose) und leichte Verletzbarkeit der Lederhaut des Auges (assoziiert mit dem Kyphoskoliose-Typ), schlechter Muskeltonus (assoziiert mit dem Arthrochalasie-Typ), Mitralklappenprolaps (Erkrankung der Herzklappe) und Zahnfleischerkrankungen.

Jeder Typ der Ehlers-Danlos Syndrome wird als eigenständiges Problem im Bindegewebe definiert. Das Bindegewebe ist für die Festigkeit und Elastizität des Körpers verantwortlich. Im Bindegewebe befindet sich das Eiweiß Kollagen, das dem Gewebe erlaubt, sich innerhalb seiner Grenzen zu dehnen und danach sicher in den Ausgangszustand zurückzukehren. Das Bindegewebe befindet sich im gesamten Körper und weist bei den Ehlers-Danlos Syndromen auf ein strukturelles Problem hin. Zur Veranschaulichung eine Analogie: Jemand baut ein Haus mit mangelhaften Materialien. Gehen wir davon aus, dass diese Person nur die Hälfte des erforderlichen Holzes und weiche Aluminiumnägel verwendet. Es ist gewiss, dass es früher oder später zu Problemen kommen wird. Einige Probleme werden wahrscheinlicher eintreten als andere, aber da diese Materialien überall verwendet wurden und die Probleme nicht zwangsläufig ersichtlich sind, kann man vom Eintritt bzw. Schweregrad eines Problems überrascht sein.

Beim Bindegewebe der Ehlers-Danlos Syndrome ist es ähnlich. Das Bindegewebe einer Person mit EDS ist nicht so aufgebaut, wie es sein sollte. Im Falle eines schlecht aufgebauten oder gebildeten Bindegewebes kann ein Teil oder das gesamte Gewebe des von EDS betroffenen Körpers über die normalen Grenzen hinausgezogen werden, was zu Schäden führt. Das Bindegewebe findet sich beinahe überall im Körper: in der Haut, in Muskeln, Sehnen und Bändern, Blutgefäßen, Organen, dem Zahnfleisch, den Augen usw.

Die Probleme, die sich daraus ergeben, dass der Körper aus einem Eiweiß aufgebaut ist, das sich anders verhält, kann weit verbreitet sein und in unterschiedlichen Schweregraden auftreten. Es zeigt sich an verschiedenen Stellen des Körpers, die scheinbar nichts miteinander zu tun haben, bis der zugrunde liegende Zusammenhang mit einem Ehlers-Danlos Syndrom erkannt wird.

Wie verbreitet sind die Ehlers-Danlos Syndrome?

Derzeit liegt laut den Forschungsstatistiken die Krankheitshäufigkeit im Falle eines Ehlers-Danlos Syndroms zwischen 1 von 2.500 bis 1 von 5.000 Personen. Die klinische Erfahrung in jüngster Zeit legt nahe, dass die Ehlers-Danlos Syndrome weiterverbreitet sein könnten. Von der Krankheit sind Männer und Frauen aller ethnischen Hintergründe und Herkunftsländer betroffen.

Wie sieht die Prognose für Personen mit einem Ehlers-Danlos Syndrom aus?

Die Prognose hängt vom Typ der Ehlers-Danlos Syndrome und der einzelnen Person ab. Bei jenen, die unter dem vaskulären Ehlers-Danlos Syndrom leiden, kann die Lebenserwartung wegen der Gefahr eines Organ- oder Gefäßrisses kürzer sein. Bei den anderen Typen ist die Lebenserwartung für gewöhnlich nicht beeinträchtigt. Es gibt eine große oder enge Bandbreite hinsichtlich des Schweregrads innerhalb einer Familie, ungeachtet dessen, ist jeder Fall der Ehlers-Danlos Syndrome einmalig. Wenngleich es kein Heilmittel für die Ehlers-Danlos Syndrome gibt, können die Symptome behandelt werden und es gibt präventive Maßnahmen, die für die meisten Patienten hilfreich sind.

Die Hauptkriterien sind:

Überdehnbarkeit der Haut und atrophe (eingesunkene) Narben; und
Generalisierte Hypermobilität der Gelenke (GJH).

Es gibt neun Nebenkriterien. Die klinischen Mindeststandards, die cEDS nahelegen, sind das erste Hauptkriterium plus entweder das zweite Hauptkriterium oder mindestens drei Nebenkriterien.

Für eine abschließende Diagnose ist eine Bestätigung in Form einer molekulargenetischen Untersuchung notwendig. Über 90% der Patienten mit cEDS weisen eine heterozygote pathogene Variante in einem der Gene auf, welche das Kollagen Typ V verschlüsseln (COL5A1 und COL5A2). In seltenen Fällen können spezifische pathogene Varianten in Genen, die das Kollagen Typ I codieren, mit den Merkmalen von cEDS in Verbindung gebracht werden. Das klassische EDS wird autosomal-dominant vererbt.

Erläuterungen:

Die Haut ist überdehnbar, wenn sie über einen Standard-Grenzwert in den folgenden Bereichen gedehnt werden kann: 1,5 cm im distalen Bereich der Unterarme und am Handrücken; 3 cm am Hals, Ellbogen und Knie; 1 cm an der Volarseite der Hand (Handfläche).

Abnormale Narben können sich im Schweregrad unterscheiden. Die meisten Patienten mit cEDS haben große atrophe Narben an verschiedenen Stellen. Eine Minderheit ist milder betroffen. Die Beurteilung von Operationsnarben in Zusammenhang mit cEDS sollte nur unter Vorbehalt berücksichtigt werden. Sie können bei Patienten mit klassischem EDS unauffällig erscheinen, wenn sie gut gepflegt wurden. Atrophe Operationsnarben lassen sich auch in der allgemeinen Bevölkerung wegen mechanischer Faktoren sowie abhängig von der Lokalisation finden.

Die Hypermobilität der Gelenke wird anhand des Beighton-Scores bewertet. Ein Beighton-Score von >5 gilt als positiv im Hinblick auf das Vorliegen einer generalisierten Hypermobilität der Gelenke. Da die Hypermobilität der Gelenke mit dem Alter abnimmt, könnten Patienten mit einem Beighton-Score <5/9 aufgrund als positiv bewertet werden, wenn im Kindesalter eine größere Hypermobilität vorlag.

Für nähere Informationen siehe bitte Ehlers-Danlos Syndrom, klassischer Typ. Für nähere Informationen zum COL1A1-cEDS siehe bitte Ehlers-Danlos Syndrom, seltene Typen.

Classical-like EDS (clEDS)

Die Hauptkriterien sind:

Überdehnbarkeit der Haut in Verbindung mit einer seidigen Hauttextur und Abwesenheit von atrophen Narben;
Generalisierte Hypermobilität der Gelenke (GJH) mit oder ohne wiederkehrenden (Sub)Luxationen (häufig Schulter und Knöchel); und
Es bilden sich leicht Blutergüsse oder spontane Ekchymosen (Verfärbungen der Haut wegen darunterliegenden Blutungen).

Es gibt sieben Nebenkriterien. Die klinischen Mindeststandards des clEDS sind alle drei Hauptkriterien plus eine Familienanamnese, die mit einer autosomal-rezessiven Übertragung übereinstimmt. Für die abschließende Diagnose ist ein molekularer Test notwendig. Das clEDS wird durch den vollständigen Mangel an Tenascin-XB (aufgrund von biallelischen pathogenen Varianten im TNXB) verursacht. TNXB ist das einzige mit clEDS in Zusammenhang stehende Gen. Das clEDS wird autosomal-rezessiv vererbt.

Erläuterung:

Für eine Definition der Überdehnbarkeit und Hypermobilität der Gelenke siehe bitte das cEDS oben. Für nähere Informationen siehe bitte Ehlers-Danlos Syndrom, seltene Typen.

CARDIAC-VALVULAR EDS (cvEDS)

Die Hauptkriterien sind:

Schwerwiegende fortschreitende Herzklappenprobleme (Aortenklappe, Mitralklappe);
Hautbeteiligung: Überdehnbarkeit der Haut, atrophe Narben, dünne Haut, leichte Blutergussbildung; und
Hypermobilität der Gelenke (generalisiert oder beschränkt auf kleine Gelenke).

Es gibt vier Nebenkriterien. Die klinischen Mindeststandards, die cvEDS nahelegen, sind Hauptkriterium 1 plus eine Familienanamnese, die mit einer autosomal-rezessiven Übertragung übereinstimmt, und entweder ein anderes Hauptkriterium oder mindestens zwei Nebenkriterien.

Für die abschließende Diagnose ist eine Bestätigung in Form eines molekularen Tests notwendig. Das cvEDS wird durch den vollständigen Mangel an Pro-α2-Kollagen-Typ I-Ketten aufgrund von biallelischen COL1A2-Mutationen verursacht. COL1A2 ist das einzige mit cvEDS in Zusammenhang stehende Gen. Das cvEDS wird autosomal-rezessiv vererbt. Für nähere Informationen siehe bitte Ehlers-Danlos Syndrom, seltene Typen.

VASCULAR EDS (vEDS)

Die Hauptkriterien sind:

Familienanamnese von vEDS mit dokumentierter verursachender Variante in COL3A1;
Arterienruptur im jungen Alter;
Spontane Sigmaperforation ohne bekannte Divertikelerkrankung und ohne andere Darmpathologie;
Uterusruptur im dritten Schwangerschaftsdrittel ohne früheren Kaiserschnitt und/oder schwerwiegende peripartale Einrisse des Perineums; und
Bildung von Carotis-Sinus-cavernosus-Fisteln (CCSF) ohne Trauma.

Es gibt zwölf Nebenkriterien. Die klinischen Mindestkriterien, die vEDS nahelegen, sind eine Familienanamnese, in der die Störung, ein Arterienriss oder eine Dissektion bei Personen unter 40 Jahren vorkam, ungeklärte Sigmaruptur oder spontaner Pneumothorax bei Vorliegen anderer Merkmale, die auf vEDS hindeuten. Die genetische Untersuchung auf vEDS sollte auch erwogen werden, wenn eine Kombination anderer „Nebenkriterien“ vorliegt.

Für eine abschließende Diagnose ist eine Bestätigung in Form einer molekulargenetischen Untersuchung notwendig. Bei Patienten mit vEDS wird typischerweise eine heterozygote pathogene Variante im COL3A1-Gen nachgewiesen. In seltenen Ausnahmen findet sich eine heterozygote Mutation Cystein nach Arginin im COL1A1-Gen, welche auch mit leichter Verletzbarkeit der Gefäße wie ein COL3A1-Gen assoziiertes vEDS erscheinen kann. In sehr seltenen Fällen können biallelische pathogene Varianten in COL3A1 identifiziert werden. Das vaskuläre EDS wird autosomal-dominant vererbt. Für nähere Informationen siehe bitte „Diagnose, Verlauf und Management des vaskulären Ehlers-Danlos Syndroms“.

HYPERMOBILE EDS (hEDS)

Die Diagnose des hypermobilen EDS (hEDS) kann nur klinisch erfolgen. Bis dato konnte keine molekulare oder genetische Ursache identifiziert werden, so dass für beinahe alle Patienten mit hEDS keine genetische Diagnostik zur Verfügung steht.

Das hEDS zeigt ein klinisches Spektrum, das von asymptomatischer Hypermobilität der Gelenke über „nicht syndromale“ Hypermobilität mit sekundären Erscheinungsformen bis hin zu hEDS reicht. Die Diagnose hEDS sollte nur bei den Personen gestellt werden, die alle entsprechenden klinischen Kriterien erfüllen. Dadurch sollen die Bestrebungen in der Forschung unterstützt werden, die zugrunde liegende(n) genetische(n) Ursache(n) zu bestimmen, was wiederum für das klinische Management hilfreich sein könnte. Da es sich um eine klinische Diagnose handelt, ist es wichtig, eine möglich an den Kriterien orientierte sichere klinische Diagnose zu stellen, um nicht eine der vielen anderen mit Bindegewebsstörungen einhergehenden Diagnosen zu verpassen. Das hypermobile EDS wird autosomal-dominant vererbt. Für die klinische Diagnose von hEDS müssen die Kriterien 1 und 2 und 3 zeitgleich erfüllt sein. Es handelt sich um eine komplexe Kombination von Kriterien und es sind wesentlich mehr Einzelheiten zu beachten als in dieser Übersicht dargelegt; bitte siehe die Seite zum hypermobilen EDS.

Generalisierte Hypermobilität der Gelenke (GJH); und
Mindestens zwei der folgenden Merkmale müssen vorliegen (A & B, A & C, B & C oder A & B & C):
Merkmal A: systemische Erscheinungsbilder einer eher generalisierten Bindegewebsstörung (insgesamt fünf von zwölf Punkten müssen zutreffen)
Merkmal B: positive Familienanamnese, bei mindestens einem Angehörigen ersten Grades, unabhängig der Erfüllung der anderen aktuellen Diagnosekriterien für hEDS
Merkmal C: Komplikationen im Bewegungsapparat (mindestens eine von drei); und
Alle diese Voraussetzungen müssen erfüllt sein: keine ungewöhnlich leicht verletzbare Haut, Ausschluss anderer vererblicher und erworbener Bindegewebsstörungen, darunter rheumatologische Autoimmunerkrankungen, und Ausschluss alternativer Diagnosen, darunter eine Hypermobilität der Gelenke durch Hypotonie (Mangel an Muskelstärke und Muskelspannung) und/oder eine Bindegewebsschwäche.

Es gibt eine Reihe von Symptomen, die bei hEDS assoziiert vorliegen können, auch wenn nicht ausreichend Daten vorliegen, um diese Symptome in die Diagnosekriterien aufzunehmen. Wenngleich diese Symptome mit hEDS in Zusammenhang stehen, ist nicht bewiesen, dass sie die Folge von hEDS sind, und sie sind außerdem nicht ausreichend konkret ausgeprägt, um als Diagnosekriterien herangezogen werden zu können. Dazu zählen unter anderem Schlafstörungen, Erschöpfung, posturale orthostatische Tachykardie, funktionelle gastrointestinale Störungen, Dysautonomie, Angstzustände und Depression. Diese können belastender als die gelenksbezogenen Symptome sein, wirken sich häufig negativ auf den Alltag aus und sollten stets erwogen und behandelt werden.

Für nähere Informationen zu hEDS und HSD siehe bitte:

ARTHROCHALASIA EDS (aEDS)

Die Hauptkriterien sind:

Angeborene beidseitige Dislokation des Hüftgelenks;
Schwerwiegende GJH mit multiplen Dislokationen/Verrenkungen; und
Überdehnbarkeit der Haut.

Es gibt fünf Nebenkriterien. Die Mindestkriterien für aEDS sind eine angeborene beidseitige Dislokation des Hüftgelenks (Hauptkriterium 1) plus entweder eine Überdehnbarkeit der Haut (Hauptkriterium 3) oder eine schwerwiegende GJH (Hauptkriterium 2) mit mindestens zwei Nebenkriterien.

Für eine abschließende Diagnose ist eine Bestätigung in Form einer molekulargenetischen Untersuchung notwendig. aEDS wird durch heterozygote Mutationen in COL1A1 oder COL1A2 verursacht, was zu einem vollständigen oder teilweisen Verlust von Exon 6 im entsprechenden Gen führt. Es werden keine anderen Gene mit aEDS in Zusammenhang gebracht. Durch das Fehlen einer verursachenden Mutation in COL1A1 oder COL1A2, was zu einer vollständigen oder teilweisen Deletion von Exon 6 in beiden Genen führt, wird die Diagnose aEDS ausgeschlossen. Das Arthrochalasie-EDS wird autosomal-dominant vererbt. Für nähere Informationen siehe bitte Ehlers-Danlos Syndrom, seltene Typen.

DERMATOSPARAXIS EDS (dEDS)

Es gibt neun Hauptkriterien und elf Nebenkriterien. Die Mindestkriterien, die dEDS nahelegen, sind zwei Hauptkriterien (extrem leicht verletzbare Haut und charakteristische Merkmale des Gesichts bzw. Schädels) plus entweder ein weiteres Hauptkriterium oder drei Nebenkriterien.

Für eine abschließende Diagnose ist eine Bestätigung in Form einer molekularen Untersuchung notwendig. dEDS wird durch biallelische Mutationen in ADAMTS2 verursacht. Dabei handelt es sich um das einzige mit dEDS in Zusammenhang stehende Gen. Das Dermatosparaxis-EDS wird autosomal-rezessiv Muster vererbt. Für nähere Informationen siehe bitte Ehlers-Danlos Syndrom, seltene Typen.

KYPHOSCOLIOTIC EDS (kEDS)

Die Hauptkriterien sind:

Angeborene Muskelhypotonie;
Angeborene oder frühzeitig einsetzende Kyphoskoliose (Buckelbildung bei gleichzeitiger seitlicher Verkrümmung der Wirbelsäule; fortschreitend oder nicht fortschreitend); und
GJH mit Ausrenkungen/Verrenkungen (insbesondere Schultern, Hüfte und Knie).

Es gibt zehn Nebenkriterien sowie genspezifische Nebenkriterien (vier für PLOD1 und vier für FKBP14). Die Mindestkriterien, die kEDS nahelegen, sind Hauptkriterium 1 und 2 (angeborene Muskelhypotonie und angeborene/frühzeitig einsetzende Kyphoskoliose) plus entweder Hauptkriterium 3 oder drei Nebenkriterien (entweder allgemein oder genspezifisch).

Für eine abschließende Diagnose ist eine molekulargenetische Untersuchung notwendig. Die Mehrzahl der Patienten mit kEDS weist biallelische Mutationen in PLOD1 auf. Vor kurzem wurden zudem biallelische Mutationen in FKBP14 bei Patienten festgestellt, die einen Phänotyp aufweisen, der sich klinisch zum Großteil mit kEDS-PLOD1 überschneidet. Die Bestätigung durch das Labor sollte zunächst mit einem Urintest geschehen, bei dem eine Flüssigchromatography (zur Bestimmung des Quotienten zwischen den Lysylpyridinolin- und Hydroxylysylpyridinolin-Brückenmolekülen erfolgt; ein normales Verhältnis liegt bei ~0,2 vor, während bei kEDS-PLOD1 der Bereich zwischen 2 und 9 liegt). Diese Methode ist schnell und kostengünstig und kann auch eingesetzt werden, um den pathogenen Status einer Variante von unklarer Signifikanz zu bestimmen. Sollte der Urintest unauffällig sein, können daraufhin molekulargenetische Analysen durchgeführt werden. Während ein normaler LP-HP-Quotient im Urin die Diagnose kEDS-PLOD1 ausschließt, schließt die Abwesenheit bestätigender genetischer Befunde nicht die Diagnose kEDS aus, da andere bis dato noch nicht identifizierte Gene mit diesem Phänotyp in Zusammenhang stehen könnten; allerdings sollten alternative Diagnosen bei Abwesenheit von PLOD1- oder FKBP14-Mutationen in Betracht gezogen werden. Das kyphoskoliotische EDS wird autosomal-rezessiv vererbt. Für nähere Informationen siehe bitte Ehlers-Danlos Syndrom, seltene Typen.

BRITTLE CORNEA SYNDROME (BCS)

Die Hauptkriterien sind:

Dünne Hornhaut mit oder ohne Riss (zentrale Hornhautdicke häufig <400 µm);
Frühzeitiges Eintreten eines fortschreitenden Keratokonus (Ausdünnung und kegelförmige Verformung der Hornhaut des Auges);
Frühzeitiges Eintreten eines fortschreitenden Keratoglobus (kugelförmige Vorwölbung und Verdünnung der Hornhaut des Auges);
Blaue Skleren (Lederhaut des Auges).

Es gibt vierzehn Nebenkriterien. Die Mindestkriterien, die BCS nahelegen, sind das erste Hauptkriterium plus entweder mindestens ein anderes Hauptkriterium oder drei Nebenkriterien.

Für eine abschließende Diagnose ist eine Bestätigung in Form eines molekularen Tests notwendig. BCS wird durch biallelische Mutationen in ZNF469 oder PRDM5 verursacht. Zumindest eine Familie mit einem klinischen BCS-Phänotyp weist keine Mutationen in diesen Genen auf, was nahelegt, dass mindestens ein anderes Gen mit BCS in Zusammenhang stehen könnte. Das Syndrom der spröden Hornhaut wird autosomal-rezessiv Muster vererbt. Für nähere Informationen siehe bitte Ehlers-Danlos Syndrom, seltene Typen.

SPONDYLODYSPLASTIC EDS (spEDS)

Die Hauptkriterien sind:

Kleinwuchs (schreitet in der Kindheit fort);
Muskelhypotonie (von einer schwerwiegenden angeborenen bis hin zu einer leichten, später eintretenden Hypotonie); und
Verbiegung der Gliedmaßen.

Es gibt fünf allgemeine Nebenkriterien plus genspezifische Kriterien für B4GALT7, B3GALT6, und SLC39A13. Die Mindestkriterien, die für eine Diagnose von spEDS erfüllt sein müssen, sind das erste und das zweite Hauptkriterium plus kennzeichnende radiografische Auffälligkeiten und mindestens drei Nebenkriterien (entweder allgemein oder genspezifisch). Das spondyloplastische EDS wird autosomal-rezessiv vererbt.

Für eine abschließende Diagnose ist eine Bestätigung in Form einer molekulargenetischen Untersuchung notwendig. Für nähere Informationen siehe bitte Ehlers-Danlos Syndrom, seltene Typen.

MUSCULOCONTRACTURAL EDS (mcEDS)

Die Hauptkriterien sind:

Mehrere angeborene Kontrakturen (Funktions- und Bewegungseinschränkungen von Gelenken), kennzeichnend sind Adduktions-Flexionskontrakturen und/oder Klumpfuß;
Kennzeichnende Merkmale des Schädels bzw. Gesichts, die seit der Geburt oder der frühen Kindheit erkennbar sind; und
Kennzeichnende Merkmale der Haut, darunter Überdehnbarkeit der Haut, leichte Blutergussbildung, leicht verletzbare Haut mit atrophen Narben, erhöhte Faltenbildung der Handfläche.

Es gibt fünfzehn Nebenkriterien. Die Mindestkriterien, die für die Diagnose mcEDS erfüllt sein müssen, sind Hauptkriterium 1 und 2 bei Babys und Kleinkindern bzw. Hauptkriterium 1 und 3 bei Jugendlichen und Erwachsenen.

Für eine abschließende Diagnose ist eine Bestätigung in Form einer molekulargenetischen Untersuchung notwendig. Das Muskelkontraktur-EDS wird durch biallelische pathogene Mutationen in CHST14 verursacht. Bei Patienten mit einem ähnlichen Phänotyp wurden Varianten im DSE-Gen identifiziert. Das Muskelkontraktur-EDS wird autosomal-rezessiv vererbt. Für nähere Informationen siehe bitte Ehlers-Danlos Syndrom, seltene Typen.

MYOPATHIC EDS (mEDS)

Die Hauptkriterien sind:

Angeborene Muskelhypotonie und/oder Muskelatrophie (Muskelschwund), die mit dem Alter besser wird;
Proximale Gelenkkontrakturen (Knie, Hüfte und Ellbogen); und
Hypermobilität der distalen Gelenke.

Es gibt vier Nebenkriterien. Die Mindestkriterien, die für die Diagnose von mEDS erfüllt sein müssen, sind das erste Hauptkriterium plus entweder ein weiteres Hauptkriterium oder drei Nebenkriterien.

Für eine abschließende Diagnose ist ein molekularer Test notwendig; mEDS wird durch heterozygote oder biallelische Mutationen in COL12A1 verursacht. Der klinische Phänotyp überschneidet sich sehr stark mit den Kollagen-Typ VI-bedingten Myopathien. Es ist derzeit nicht bekannt, ob andere, noch nicht identifizierte Gene mit diesem Phänotyp zusammenhängen könnten. Sollten keine COL12A1-Mutationen festgestellt werden, sollten alternative Diagnosen, darunter vor allem eine Kollagen-Typ VI-bedingte kongenitale Muskeldystrophie Typ Ullrich und eine Bethlem-Myopathie, in Erwägung gezogen werden. Das myopathische EDS wird autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbt.

PERIODONTAL EDS (pEDS)

Die Hauptkriterien sind:

Früh einsetzende (Kindheit oder Jugend), schwerwiegende und hartnäckige Parodontose;
Mangel an befestigter Gingiva (Zahnfleisch);
Prätibiale Plaques; und
Einen Verwandten ersten Grads in der Familienanamnese, der die klinischen Kriterien erfüllt.

Es gibt acht Nebenkriterien. Die Mindestkriterien, die für die Diagnose von pEDS erfüllt sein müssen, sind das erste oder das zweite Kriterium plus mindestens zwei andere Hauptkriterien und ein Nebenkriterium.

Für eine abschließende Diagnose ist ein molekularer Test notwendig. pEDS wird durch heterozygote Funktionsgewinn-Mutationen in C1R oder C1S verursacht. Derzeit ist nicht klar, ob die Abwesenheit von C1R- oder C1S-Mutationen die Diagnose ausschließt, da die Erfahrung mit der molekularen Diagnose beschränkt ist. Das parodontale EDS (pEDS) wird in einem autosomal-dominanten Muster vererbt.

Für die Ehlers-Danlos Syndrome gibt es keine Heilung und der Verlauf ist meist progredient. Eine auf den Patienten angepasste interdisziplinäre, multimodale Therapie ist dringend zu empfehlen unter der Berücksichtigung der möglichen Komorbiditäten.

Diese kann je nach Ausprägung des Ehlers-Danlos Syndromes aus Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie, Schmerztherapie und psychologischer Unterstützung bestehen.[1] Therapien, die für EDS-Patienten empfohlen werden, sind unter anderem alle, die mit geringer Belastung auf die Gelenke einhergehen, wie z. B. Radfahren, Schwimmen, Pilates, isometrische Übungen und ein gezieltes Core-Muskeltraining zur Stabilisierung der instabilen Gelenke [2][3]. In der Physiotherapie sollten Haltungstraining und Stabilitätsübungen mit dem Aufbau der dafür verantwortlichen kleinen Muskeln im Vordergrund stehen. Aktivitäten mit Überstreckung bzw. Blockierung der Gelenke sollten vermieden werden. Propriozeptionsübungen wie z.B. Jonglieren, Balance Board [Therapiekreisel] oder Wackelbrett, Storchenstand (auf einem Bein stehen), Stehen auf einem Paddlebord (SUP), auf dem Gymnastikball sitzen und die Wassertherapie werden ebenfalls empfohlen.[4]

Orthesen, Bandagen und Schuheinlagen werden genutzt, um eine passive Stabilisierung herbeizuführen und Luxationen zu vermeiden. Rollstühle und Gehhilfen werden ebenfalls manchmal nötig [5]. Notwendige chirurgische Eingriffe sollten mit Bedacht durchgeführt werden. Für die ggf. notwendige Anästhesietechnik gibt es verschiedene mögliche Erschwernisse, wie z.B. das Nichtansprechen auf Lokalanästhetika, schwierige Atemwegsverhältnisse, Neigung zu Gefäßeinrissen bei Anlage zentralvenöser Katheter und massive Blutungsereignisse insbesondere bei Bagatelloperationen bei EDS-Patienten mit fragilen Gefäßen.[6][7]

Emotionale Unterstützung, Verhaltenstherapie und psychologische Unterstützung helfen den Betroffenen aller Subtypen, die Beeinträchtigung zu akzeptieren oder besser damit zurechtzukommen. Patientenorganisationen können hierbei für den Patienten ebenfalls hilfreich sein.[8][9]

Patienten mit einem vaskulären Ehlers-Danlos Syndrom (vEDS) sollten unter ständiger ärztlicher Überwachung stehen. Zudem kann eine Behandlung mit einem Betablocker (z.B. Celiprolol) angezeigt sein, um das lebensbedrohliche Risiko für Rupturen von Arterien beim vaskulären Ehlers-Danlos Syndrom zu minimieren.

Manche Patienten reagieren auf die Gabe von Vitamin C mit verminderter Schwellungsneigung und verbesserter Wundheilung. Versuche mit biotechnischem Hautersatz bei nicht heilenden Wunden waren bei einzelnen Patienten erfolgreich.[10][11]

Weiterführende Informationen zu Therapien und Management zu den Ehlers-Danlos Syndromen können Sie den Informationsbroschüren, Publikationen, Präsentationen und Presseberichten entnehmen.

Quellenangeben:

[1] Linda Stapleford Bluestein: Pain Management in Patients With Hypermobility Disorders: Frequently Missed Causes of Chronic Pain. (PDF) In: Topics in Pain Management. 2017, abgerufen am 10. Juni 2019 (englisch).

[2] Zonarich K. Aquatic Exercise: Benefits and Principles for the EDS Population. EDNF, Annual Conference 2012.

[3] Seamon C. Pilates: What Can It Offer the EDS Patient. EDNF, Annual Conference 2012.

[4] Chopra P. Management komplexer Schmerzen bei Kindern und Erwachsenen mit Ehlers Danlos Syndromen und Complex Regional Pain Syndrome. Frankfurt 2017

[5] Levy HP. Ehlers-Danlos syndrome, hypermobility type. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al. (eds). Gene Reviews® [Internet]. University of Washington, Seattle, WA, 2004 (update 2012); 1993–2015.

[6] Ehlers–Danlos syndrome (Memento vom 15. April 2015 im Internet Archive) OrphanAnesthesia – ein Projekt der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin e. V. (PDF, deutsch und englisch)

[7] In: Orphanet Journal of Rare Diseases. Band 9, 2014, S. 109, ISSN 1750-1172. doi:10.1186/s13023-014-0109-5. PMID 25053156. PMC 4223622 (freier Volltext for anesthesia and perioperative management in patients with Ehlers-Danlos syndrome(s).

[8] A. De Paepe, F. Malfait: Bleeding and bruising in patients with Ehlers-Danlos syndrome and other collagen vascular disorders. In: British Journal of Haematology. Band 127, Nummer 5, Dezember 2004, S. 491–500, ISSN 0007-1048. doi:10.1111/j.1365-2141.2004.05220.x. PMID 15566352. (Review).

[9] Elizabeth Russell: The Ehlers-Danlos Syndromes: An Overview. In: F.A.C.P. The Pain Practitioner. Band 16, Nr. 2, S. 27–39.

[10] Babak Abai, Dena Thayer, Paul M. Glat: Two Cases of Traumatic Wounds in Patients With Ehlers-Danlos Syndrome Successfully Treated With a Bioengineered Skin Equivalent. In: Wounds. Band 15, Nummer 6, 2003.

[11] Celiprolol but not losartan improves the biomechanical integrity of the aorta in a mouse model of vascular Ehlers-Danlos syndrome PMID: 31056650

Hypermobiles Ehlers-Danlos Syndrom (hEDS) vs. Hypermobility Spectrum Disorders (HSD): Was ist der Unterschied?

Das Konzept der Syndrome mit Hypermobilität der Gelenke (JH) wurde insgesamt grundsätzlich überarbeitet. Um dem Kontinuum der JH Rechnung zu tragen, wurde der Begriff Hypermobility Spectrum Disorder (HSD) eingeführt. Unter dessen Definition stehen an einem Ende Patienten mit asymptomatischer JH (jemand, der abgesehen von der Überbeweglichkeit der Gelenke keine Symptome hat) und am anderen Ende das hypermobile EDS (hEDS). Dieses Spektrum trägt dem Aspekt Rechnung, dass sich diese Erkrankungen schwerwiegend auf das Leben der Betroffenen auswirken könnten, egal, ob dies eine direkte Folge der JH ist oder damit in Zusammenhang steht.

Hypermobiles Ehlers-Danlos Syndrom

Während das hEDS das einzige EDS ohne bestätigte Ursache bleibt, wurden die Diagnosekriterien für hEDS im Vergleich zur Beschreibung und Einordnung von 1997 in Villefranche durch einen internationalen Konsens enger gefasst.

Der wesentliche Unterschied zwischen dem Hypermobility Spectrum Disorder (HSD) und hEDS besteht in den strengeren Kriterien für hEDS gegenüber HSD.

Wenn bei jemandem vor den 2017 herausgegebenen Kriterien ein hEDS diagnostiziert wurde, besteht kein Grund, eine neue Diagnose zu stellen. Ausnahme ist, dass die Person sich für die Teilnahme an neuen Forschungsprojekten entscheidet oder aus einem anderen Grund neuerlich untersucht werden muss.

HSD vs. hEDS: Die neuen Diagnosekriterien

Die Behandlung ist wichtiger als die Bezeichnung.

Nach den 2017 herausgegeben Kriterien sollten bei HSD- oder hEDS-Diagnosen zuerst alle anderen Erklärungen für die Symptome abgeklärt werden. Damit soll sichergestellt werden, dass kein anderer EDS-Subtyp, keine Verletzung oder keine andere Bindegewebsstörung, wie beispielsweise ein Marfan Syndrom, zutreffender sind.
Daraufhin werden die Symptome und die Familienanamnese mit den neuen Kriterien für hEDS (siehe Tabelle unten) verglichen.
Wenn Sie nicht mit den neuen Kriterien übereinstimmen, überprüfen die Ärzte die neuen Kriterien für HSD.
Die Abgrenzung des HSD-Subtyps hängt von drei Faktoren ab:
- Welche Gelenke sind hypermobil;
- Beighton-Score;
- Vorliegen anderer Beschwerden im Bewegungsapparat.

Wichtig ist: Die richtige Diagnose und Behandlung zu erhalten, nicht die Bezeichnung.

2017 HERAUSGEGEBENE KRITERIEN FÜR HYPERMOBILES EDS

1997 HERAUS-GEGEBENE KRITERIEN FÜR EDS DES HYPERMOBILITÄTS-TYPS

Für die klinische Diagnose von hEDS müssen zeitgleich die Kriterien 1 UND 2 UND 3 erfüllt sein.

Kriterium 1: Generalisierte Hypermobilität der Gelenke (GJH)

• Beighton-Score bei hEDS: ≥6 bei präpubertären Kindern und Jugendlichen ≥5 bei pubertären Personen sowie Personen im Alter von bis zu 50 Jahren ≥4 bei Personen >50 Jahren.

Bei Personen mit erworbenen Gelenkseinschränkungen (frühere Operation, Rollstuhl, Amputationen etc.), welche sich auf die Berechnung des Beighton-Scores auswirken, kann die Bewertung der GJH frühere Informationen einschließen, die anhand eines Fragebogens mit 5 Punkten (5PQ) erhoben werden; liegt der Beighton-Score 1 Punkt unter dem alters- und geschlechtsspezifischen Grenzwert UND ist der 5PQ „positiv“ (= mindestens 2 positive Antworten), kann die Diagnose einer GJH gestellt werden.

[Hinweise und Einstufungen entsprechend diesem Kriterium in „The 2017 International Classification of the Ehlers-Danlos Syndromes“, Malfait et al.]

Kriterium 2: Außerdem MÜSSEN mindestens zwei der folgenden Merkmale A, B und C erfüllt sein (z.B.: A und B, A und C, B und C, A und B und C).

Merkmal A: systemische Erscheinungsbilder einer eher generalisierten Bindegewebsstörung (insgesamt fünf Punkte müssen zutreffen)

1. Ungewöhnlich weiche oder seidige Haut

2. Leichte Überdehnbarkeit der Haut

3. Ungeklärte Dehnungsstreifen, wie Striae distensae oder Striae rubrae, am Rücken, Leisten, Oberschenkeln, Busen und/oder Bauch bei Jugendlichen, Männern oder präpubertären Frauen ohne erhebliche/n frühere/n Zunahme bzw. Verlust von Körperfett oder Körpergewicht

4. Piezogene Papeln (druckbedingte Fettgewebsvorwölbungen) an beiden Fersen

5. Wiederkehrende oder multiple abdominale Hernie(n) (Bruch, z.B. Nabelbruch, Leistenbruch, Schenkelbruch)

6. Atrophe (eingesunkene) Narben an mindestens zwei Stellen ohne Bildung von beinahe pergamentartigen und/oder hämosideroseartigen (gelblichen) Narben, wie sie beim klassischen EDS auftreten

7. Beckenboden-, Mastdarm- und/oder Gebärmutterprolaps (Vorfall und/oder Senkung) bei Kindern, Männern oder Frauen, die noch kein Kind geboren haben, ohne Vorgeschichte von krankhaftem Übergewicht oder anderen bekannten prädisponierenden Faktoren

8. Engstand der Zähne und hoher oder enger Gaumen

9. Spinnenfingrigkeit, wie durch Vorliegen mindestens eines der nachstehenden Punkte definiert:

a. positives Handgelenkszeichen (Steinberg-Zeichen) an beiden Händen

b. positives Daumenzeichen (Walker-Zeichen) an beiden Händen

10. Verhältnis zwischen Armspannweite und Körpergröße ≥1,05

11. Mitralklappenprolaps(Erkrankung der Herzklappe) - schwach oder stärker ausgeprägt, ausschließlich auf Grundlage der echokardiografischen Kriterien

12. Aortenwurzeldilatation mit einem Z-Wert >+2

Merkmal B: positive Familienanamnese bei mindestens einem Angehörigen ersten Grades (biologische/r Mutter, Vater, Bruder, Schwester), welche unabhängig voneinander die aktuellen Diagnosekriterien für hEDS erfüllen.

Merkmal C: Komplikationen im Bewegungsapparat (mindestens eine)

1. Schmerzen des Bewegungsapparats in mindestens zwei Gliedmaßen, die seit mindestens 3 Monaten täglich auftreten

2. Chronische, ausgebreitete Schmerzen seit ≥3 Monaten

3. Wiederkehrende Dislokationen eines Gelenks oder Gelenkinstabilität, ohne auslösendes Trauma (a oder b)

a. Mindestens drei atraumatische Dislokationen (Ausrenkungen) desselben Gelenks oder mindestens zwei atraumatische Dislokationen von zwei verschiedenen Gelenken zu verschiedenen Zeitpunkten

b. Medizinische Bestätigung einer Gelenkinstabilität an mindestens 2 Stellen ohne Zusammenhang zu einem Trauma

Kriterium 3: Alle Anforderungen MÜSSEN erfüllt sein.

1. Abwesenheit einer ungewöhnlich leichten Verletzbarkeit der Haut, was andere EDS-Typen nahelegen würde.

2. Ausschluss einer anderen vererbbaren oder erworbenen Bindegewebsstörung, darunter rheumatologische Autoimmunerkrankungen. Bei Patienten mit einer erworbenen Bindegewebsstörung (z.B. Lupus, rheumatoide Arthritis etc.) müssen bei der zusätzlichen Diagnose von hEDS die Merkmale A und B von Kriterium 2 erfüllt sein. Das Merkmal C von Kriterium 2 (chronischer Schmerz und/oder Instabilität) spricht in diesem Fall nicht für die Diagnose eines hEDS.

3. Ausschluss alternativer Diagnosen, darunter eine Hypermobilität der Gelenke durch Hypotonie (Mangel an Muskelstärke und Muskelspannung) und/oder eine Bindegewebsschwäche. Zu den alternativen Diagnosen und Diagnosekategorien zählen unter anderem neuromuskuläre Krankheiten (z.B. myopathisches EDS, Bethlem-Myopathie), andere erbliche Bindegewebsstörungen (z.B. andere EDS-Typen, Loeys-Dietz-Syndrom, Marfan-Syndrom) und Skelettdysplasien (Störungen des Knochen- und Knorpelgewebes, z.B. Osteogenesis imperfecta). Diese Punkte können anhand der Krankengeschichte, körperlichen Untersuchung und/oder molekularer Gentests, wenn indiziert, ausgeschlossen werden.

Allgemeine Anmerkung:

• Auf hEDS treffen viele weitere Merkmale zu, allerdings sind die meisten nicht ausreichend spezifisch oder sensibel, um zum gegenwärtigen Zeitpunkt in die formellen Diagnosekriterien aufgenommen zu werden (siehe „Hypermobile Ehlers-Danlos Syndrome (a.k.a. EhlersDanlos Syndrome Type III and Ehlers-Danlos syndrome hypermobility type): Clinical Description, and Natural History“ von Tinkle et al. [LINK]).

• Dazu zählen unter anderem Schlafstörungen, Erschöpfung, posturale orthostatische Tachykardie, funktionelle gastrointestinale Störungen, Dysautonomie, Angstzustände und Depression. Diese anderen systemischen Erscheinungsformen können belastender als die gelenksbezogenen Symptome sein, beeinträchtigen häufig die Funktionalität und Lebensqualität und sollten stets im Rahmen von klinischen Besuchen erfragt werden.

• Wenngleich sie nicht Bestandteil der Diagnosekriterien sind, so gibt das Vorliegen dieser systemischen Erscheinungsformen Anlass, hEDS bei der Differentialdiagnose in Betracht zu ziehen.

Hauptkriterien:

· Hautbeteiligung (Überdehnbar-keit und/oder weiche, seidige Haut)

· Generalisierte Hypermobilität der Gelenke

Nebenkriterien:

· Wiederkehrende Ausrenkungen von Gelenken

· Chronische Schmerzen in Gelenken/Gliedmaßen

· Positive Familienanamnese

Das Vorliegen eines oder beider Hauptkriterien ist für die klinische Diagnose notwendig.

Das Vorliegen mindestens eines Nebenkriteriums trägt zur Diagnose bei, allerdings ist ihr Vorliegen ohne Präsenz eines Hauptkriteriums nicht ausreichend, um die Diagnose stellen zu können.

Spektrum der Hypermobilität der Gelenke
Typ	Beighton-Score	Beteiligung des Bewegungsapparats*	Anmerkungen
Asymptomatische generalisierte JH	Positiv	Liegt nicht vor
Asymptomatische periphere JH	Für gewöhnlich negativ	Liegt nicht vor	JH für gewöhnlich auf Hände und/oder Füße beschränkt
Asymptomatische lokale JH	Negativ	Liegt nicht vor	JH beschränkt auf einzelne Gelenke oder Körperteile
Generalisiertes HSD	Positiv	Liegt vor
Peripheres HSD	Für gewöhnlich negativ	Liegt vor	JH für gewöhnlich auf Hände und/oder Füße beschränkt
Lokales HSD	Negativ	Liegt vor	JH beschränkt auf einzelne Gelenke oder Körperteile
Früheres HSD	Negativ	Liegt vor	Frühere JH
hEDS	Positiv	Möglich
Die Beteiligung des Bewegungsapparats umfasst Trauma (Mikrotrauma und Makrotrauma), chronische Schmerzen, gestörte Propriozeption (Wahrnehmung der Körperbewegung und -lage im Raum oder der Lage einzelner Körperteile zueinander) und andere Merkmale wie Plattfüße, Fehlstellungen der Knochen im Ellbogen und großen Zeh, leichte bis mittelschwere Skoliose (Wirbelsäulenverkrümmung), Kyphose (Fehlstellung der Wirbelsäule -> Rundrücken) der oberen Wirbelsäule, Lordose (Fehlstellung der Wirbelsäule -> Hohlkreuz) der unteren Wirbelsäule.

Begriffsbestimmungen:

Arachnodaktylie (Spinnenfingrigkeit): Die Finger und Zehen sind übermäßig lang und schlank im Vergleich zur Handfläche bzw. zum Fußrücken; die Daumen der Person neigen nach Innen zur Handfläche.

hämosideroseartig: gelblich/bräunlich
Hypotonie: abnormal niedriger Muskeltonus
nicht geboren habend: eine Frau, die noch kein Kind geboren hat.
piezogene Papeln: kleine, schmerzvolle, reversible Durchbrüche (Herniationen) des Fettgewebes durch die Faszien in die Dermis.
pergamentartig: dünn oder trocken wie Papier; papierartig
Prolaps: Vorfall oder Senkung eines Körperteils oder Organs
Striae distensae: Dehnungsstreifen
Striae rubrae: rötliche Längsstreifen

Quelle: Ehlers-Danlos Society

Wir bedanken uns für die freundliche Genehmigung der Ehlers-Danlos Society, die deutsche Fassung dieses Textes auf unserer Homepage veröffentlichen zu dürfen und bei unseren MWB-Ärzten für Ihre Unterstützung beim Korrekturlesen.

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Links

The Ehlers-Danlos Society ehlers-danlos.com

ERN VASCERN (The European Reference Network on Rare Multisystemic Vascular Diseases) vascern.eu

ERN ReCONNET (The European Reference Network on Rare and Complex Connective Tissue and Musculoskeletal Diseases) reconnet.ern-net.eu

ACHSE e.V. (Allianz Chronischer Selterner Erkrankungen e.V.) achse-online.de/de/index.php

BAG SELBSTHILFE e.V. bag-selbsthilfe.de

LAG e.V. (Landesarbeitsgemeinschaft Selbsthilfe Behinderter Rheinland-Pfalz e.V.) lag-sb-rlp.de

John Ferman chronicpainpartners.com

Karina Sturm holy-shit-i-am-sick.de

Martina Hahn ehlers-danlos-zebra.de

Daisy Day daisy-day.com

Kristin Stahl Consulting kristinstahl-consulting.com

Mastzellaktivierung.info mastzellaktivierung.info

Uniklinik Köln dermatologie.uk-koeln.de/de/klinik/zentrum-fuer-genetisch-bedingte-haut-und-bindegewebserkrankungen

POTS und andere Dysautonomien e.V. pots-dysautonomia.net

Deutsche Gesellschaft für ME/CFS mecfs.de

Verein zur Förderung der Allergie- und Endoskopieforschung am Menschen e.V. vaem.eu

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